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细胞需要多少基因?一个都不能少!

导语
一项关于酵母菌的研究显示,细胞的健康依赖于多基因高度复杂的相互反应,几乎没有基因可以被不计后果地删除。
通过一次敲除三个基因,科学家煞费苦心地推导出了使细胞保持活性的基因相互作用网图。很早以前,研究者就确定了使酵母细胞保持活性不可缺少的基因,但是这项发布于《科学》的新研究结果[1]显示,如果只关注这些基因,可能会产生误导性:很多基因单独存在时并不必要,但当其他基因消失时,就变得至关重要。这个结果表明,酵母细胞——或许也能推广到其他更复杂有机体——用于维持生存并繁衍的最小基因数目可能会相当庞大。
 
1.敲除基因的“疯狂”实验
 
大概在二十年前,Charles Boone和Brenda Andrews决定做一些疯狂的事。他们都是多伦多大学研究酵母的生物学家,他们想要系统性的两两摧毁酵母细胞中的基因,想知道基因之间如何相互作用。酵母基因组中,大约有6000个基因,而有近1000个是维持生命所必要的,大概占到17%,必需基因中哪怕有一个基因缺失,整个机体就会死亡。而似乎其他基因的单独缺失就不会导致这样的结果,只有这些基因相继受到摧毁,才会导致酵母细胞生病或死亡。生物学家得出结论,那些基因很可能在细胞中做相同的工作,或者至少参与了同一个的生命过程,而如果一个基因并不符合上述两种情况,那么它的缺失就会导致酵母因为无法正常代谢而死亡。
 
从科学角度来说,我们可能依然对酵母细胞中发生的事一无所知,更不用说我们对自身细胞更彻底的一无所知了。
 
Boone和Andrews意识到他们可以用这个结论来找出多个基因之间究竟发生了什么。他们与合作者一起,特意培育了2000万的缺少两个基因的酵母菌株,涵盖了在6000个基因中敲除两个基因所有的组合方式。然后研究者开始记录这些双突变菌株的健康状况,并且开始调查这些被剔除的基因是如何相互作用的。研究者通过研究结果绘制出了一张基因相互作用的图谱。两年前,他们发表了这张图谱的细节,揭示了基因在这之前不为人知的角色。
 
然而,在实验过程中,他们意识到实验中确实有相当多的基因与其他基因并没有明显的相互作用。“有可能在某些情况下,删除两个基因还不够,”Andrews反思道。Elena Kuzmin,一个当时在实验室的本科生,现在是麦吉尔大学的博士后,她决定更进一步,一次敲除三个基因。
 
在现在发表于《科学》的一篇论文中,Kuzmin、Boone、Andrews和他们在多伦多大学、明尼苏达大学以及其他地方的合作者们,公布了他们对于细胞内部活动更深入和细致的图谱。与双突变实验不同的是,研究者并没有穷尽每一种可能的突变类型,因为在酵母细胞中敲除三个基因大约有360亿种可能性。
 
不过,他们对那些之前已经被敲除的基因对进行了观察,并根据影响的严重程度进行了排序。这些基因对的影响有大有小,小到让细胞生长更缓慢,大到严重损害细胞,然后再把这些基因对与其他基因一一配对,这样就产生了大概20万个三突变的菌株。他们监控了这些变异菌株的生长情况,一旦发现哪个变种菌株生长困难,他们就去数据库里查询是哪些基因起了作用。
 
2.基因组之间的相互作用
 
当科学家开始建立并绘制图谱时,一些事情逐渐变得清晰起来。首先,大约有三分之二的三突变菌株表现出了额外的基因相互作用,敲除第三个基因往往会加剧双突变菌株的问题。安德鲁斯说,基因对之间是已经产生了相互作用。“但是当我们删除第三个基因时,情况会变得更严重。”Boone说,这种情况就好像是失去第三个基因,对一个已经不稳定的系统来说产生了致命打击。
 
然而,还有三分之一的相互作用是全新的发现。而且这其中包括了一些和之前完全不同的过程。在双突变体中,基因之间的功能联系趋于紧密:一个与DNA修复有关的基因往往与另一个DNA修复相关基因存在联系,有相互作用的基因组往往也会和其他类似的基因组产生相互作用。而在三突变实验中,数量更多,作用范围更广的活动开始在生命体中产生关系。这一系列的相互关联的细胞活动发生了细微的转移和变化。
 
“我们这里的取样,也许存在一些我们以前在细胞内从未见过的功能性联系。”Andrews说道。
 
比如,一组新的连接,涉及到了转运蛋白质的基因和DNA修复基因。表面上来看,我们很难发现到底是什么让两者产生了联系。实际上,研究人员仍然无法对此作出合理的解释。但他们很确定肯定有某种东西产生了作用。“我们的直接反应是,恩,这是随机的。”Andrews说,“但我们在做这个项目的过程中已经知道这并不是随机的。只是我们现在还不知道细胞是如何连接的。”
 
虽然他们的研究组才刚开始探索蛋白质转运和DNA修复之间的联系,但据Andrews说,如果仔细观察这些酵母细胞,会发现它们确实有很大程度的DNA损伤。相互作用图谱帮助他们把的注意力放到这个上面:“这在以前肯定是不会去深究的。”她说道。
 
3.设计最小基因组面临的主要障碍
 
酵母基因学家从不觉得只有必要的基因才重要。不过新的研究强化了这种观点:简单解释了酵母细胞中什么是重要的,然而这样的观点是存在缺陷的。据Andrews和Boone说,现实情况更复杂。他们认为当考虑到双基因和三重基因产生相互作用时,酵母实际需要的基因数目会猛增。正如他们在论文中所写,酵母细胞为避免重大损害而所需的最小基因数目“可能接近于编码基因组中的所有基因了”。
 
 
实际上,很多实验想要为微组织确定其需要的最小基因组,想要找出一个细胞生存所需的最小基因数量,并以此作为人工制造基因组的第一步。这样的实验研究发现,你想要敲除基因,并同时保持个体生命的活力,是非常困难的一件事。
 
在2006年,J. Craig Venter Institute(美国克雷格·文特尔研究所,以下简称JCVI)的研究者发表了报告[2],他们为支原体细菌人工创造基因组,将它的525个基因中敲除部分基因,只剩下473个。但是敲除看起来不重要的基因却依然产生了很严重的负面后果,据参与实验的JCVI的生化学家以及杰出教授Clyde A. Hutchison III说,“选择合适的基因确实是设计最小基因组面临的主要障碍。”
 
Joel Bader是约翰霍普金斯大学的系统生物学家,他说现在的研究表明,人类遗传学中的一个猜想与当前的研究有着一个有趣的关联:一系列基因的排列可能会细微地影响我们平常根本不会联系起来的特征。“我们研究地越是仔细,我们就更能发现干扰其中一个基因,可能会产生影响整个系统的后果。”他说,“这些影响变得更弱了,但仍能被测量。”
 
从科学角度来说,我们可能依然对酵母细胞中发生的事一无所知,更不用说我们对自身细胞更彻底的一无所知了。这个在多伦多大学的进行的实验能够进行的的部分原因在于,酵母已经被大量研究过,它的基因已经被好几代的生物学家研究并精心标注。而人类基因组的研究是达不到这种程度的,人类基因组相对来说十分庞大,错综复杂且充满神秘。不过尽管如此,研究者们希望,随着人类细胞基因编辑技术的发展,这类的实验可以揭示更多细胞的工作原理,以及基因组中的基因如何相互关联。“我认为仍有很多基因生物学的基本原理还未被我们发现。”Andrews说道。
 
附注
 
[1]Science:Systematic analysis of complex genetic interactions.
Source:http://science.sciencemag.org/content/360/6386/eaao1729 
[2]Science:Design and synthesis of a minimal bacterial genome.
Source:http://science.sciencemag.org/content/351/6280/aad6253
 
来源:www.quantamagazine.org
原题:How Many Genes Do Cells Need? Maybe Almost All of Them
 
 
翻译:Frank Xu
审校:T.R.Y、杨绪疆
编辑:集智Luna
原文网址:
https://www.quantamagazine.org/how-many-genes-do-cells-need-maybe-almost-all-of-them-20180419/
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